【人物与科研】南开大学汪清民教授课题组：可见光介导非活化卤代烷烃的Minisci C-H烷基化反应

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导语

含氮芳环广泛存在于天然产物、药物分子、有机材料及配体中。通过选择性碳氢键官能团化的方式对含氮芳环进行后期修饰具有重要意义。在酸性和氧化条件下，自由基对含氮芳环的加成反应，即Minisci反应，提供了一种高效合成烷基取代含氮芳环的方法。但非活化卤代烷烃作为烷基自由基的来源来实现Minisci反应却鲜有报道，这主要是由于非活化卤代烷烃的还原电位较低，很难被还原产生烷基自由基。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，在光催化条件下，通过有机硅自由基攫取卤原子产生烷基自由基的策略，实现了非活化卤代烷烃的Minisci C-H烷基化反应，相关研究成果发表于Chem. Sci.（DOI: 10.1039/c8sc04892d）。

汪清民教授课题组简介

课题组目前开展的研究工作包括：天然源农药的分离、鉴定、全合成及结构改造；新型高效的绿色化学农药的分子设计、合成、生物活性及构效关系研究；天然产物全合成及杂环分子骨架高效构筑；光催化下自由基反应构筑杂环分子。

前沿科研成果

可见光介导非活化卤代烷烃的

Minisci C-H烷基化反应

南开大学汪清民教授课题组在光催化杂原子的邻位自由基反应领域做了一系列开创性的工作（Org. Lett. 2016, 18, 4686; Chem. Eur. J. 2017, 23, 10871; Org. Lett. 2018, 20, 5661; Chem.Eur. J. 2018, 24, 9269; Chem. Eur. J. 2018, 24, 11283; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 287），相关邀请综述发表于Chem. Eur. J.（DOI: 10.1002/chem.201804873），并于近日实现了光催化下杂原子邻位的Minisci反应（Org. Lett. 2018, 20, 5661）。在光催化条件下，过氧化物、醇、羧酸、硼酸均可作为烷基自由基的来源来实现Minisci反应。但是由非活化卤代烷烃作为烷基自由基的来源来实现Minisci反应的报道较少，这主要是由于非活化卤代烷烃的还原电位较低，很难被光催化剂还原产生烷基自由基。

2016年，Barriault课题组使用强还原性的光催化剂[Au₂(dppm)₂]Cl₂还原溴代烷烃产生烷基自由基，首次实现了溴代烷烃作为烷基来源的Minsci反应。但该反应使用5 mol%较为昂贵的Au光催化剂，且使用高能量的紫外灯作为光源，这使得该反应的官能团兼容性、底物适用范围以及在药物和天然产物中的应用受到限制。由于硅溴键BDE值（96 kcal/mol）和碳溴键BDE值（69 kcal/mol）存在差异，因此硅基自由基攫取卤代烷烃的卤原子产生烷基自由基的过程很容易发生。基于这一性质，作者实现了可见光催化下非活化卤代烷烃的Minisci C-H烷基化反应（图1）。该方法具有反应条件温和、官能团兼容性好、底物适用范围广等优点，并且可用于多种药物和天然产物的后期官能团化。

图1. 光催化的Minisci反应

（来源：Chem. Sci.）

作者以4-甲基喹啉、溴代环己烷为原料对反应条件进行了优化。结果显示，以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆为光催化剂，三(三甲基硅基)硅烷（TTMS）为有机硅试剂，三氟乙酸（TFA）为酸，氧气为氧化剂，底物在光照下反应24 h，得到分离收率为82%的目标产物（图2）。

图2. 反应条件的优化

（来源：Chem. Sci.）

得到最佳反应条件之后，作者首先对溴代烷烃的适用范围进行考察。一级、二级和三级溴代烷烃均能适用于该反应。三键、双键、酯、缩醛、醚、胺等官能团都能够兼容。接着，作者对碘代烷烃的适用范围也进行了考察。一级、二级和三级碘代烷烃均能适用于该反应（图3）。

图3. 卤代烷烃的适用范围

（来源：Chem. Sci.）

随后，作者对含氮杂环底物范围进行考察（图4）。喹啉、异喹啉、吡啶、酞嗪、喹唑啉、咪唑并[1,2-b]哒嗪、苯并噻唑以及常见的邻菲啰啉配体均能很好地适用于该反应。

图4. 氮杂环底物范围考察

（来源：Chem. Sci.）

之前发展的Minisci反应由于使用氧化性较强的氧化剂，其对天然产物和药物的兼容性一般。为了考察该反应的实用性，作者对多种天然产物和药物进行了后期官能团化修饰（图5）。

图5. 天然产物和药物的后期官能团化研究

（来源：Chem. Sci.）

为了理解这个反应的机理，作者展开了深入的研究（图6）。当反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO和1,1-二苯乙烯时，该反应被完全抑制。当反应体系中加入自由基捕获剂丙烯酸苄酯时，作者得到分离收率为5%的硅基自由基加成物，并从高分辨质谱中检测到环己基自由基加成物。当使用6-溴-1-己烯作为底物时，反应以14:1的比例得到关环产物和开环产物。当使用溴甲基环丙烷作为底物时，反应只得到开环产物。当使用溴甲基环丁烷作为反应底物时，反应以14:1的比例得到关环产物和开环产物。光照开关实验表明，该反应只有在光照下才能进行。

图6. 机理研究

（来源：Chem. Sci.）

最后，作者提出了可能的反应机理（图7）。在光照条件下，光催化剂被激发，体系中的烷基溴会产生微量的Br^-，激发态的三价光催化剂将Br^-氧化成^Br·，同时得到二价态的光催化剂。溴自由基攫取硅烷的氢原子产生硅基自由基。由于硅溴键BDE值（96 kcal/mol）和碳溴键BDE值（69 kcal/mol）存在差异，因此硅基自由基易于攫取溴代烷烃的溴原子产生亲核性的烷基自由基A。A对含氮芳环加成得到反应中间体B。氧气氧化二价态的光催化剂以完成整个光催化循环，同时得到O₂^−·，O₂^−·攫取中间体B的氢原子得到最终产物。

图7. 可能的机理

（来源：Chem. Sci.）

这一成果近期发表在Chem. Sci.（DOI: 10.1039/c8sc04892d）上，该论文的第一作者是南开大学博士生董建洋，通讯作者是南开大学汪清民教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21732002, 21672117）和天津市自然科学基金（16JCZDJC32400）的资助。

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